Mədəaltı vəzi xərçəngi dünyanın ən ölümcül şişlərindən biridir və proqnozu pisdir. Buna görə də, müalicəni uyğunlaşdırmaq və bu xəstələrin proqnozunu yaxşılaşdırmaq üçün mədəaltı vəzi xərçəngi riski yüksək olan xəstələri müəyyən etmək üçün dəqiq proqnozlaşdırma modelinə ehtiyac var.
UCSC Xena verilənlər bazasından Xərçəng Genomu Atlası (TCGA) pankreas adenokarsinoması (PAAD) RNT-si əldə etdik, korrelyasiya təhlili vasitəsilə immunla əlaqəli lncRNT-ləri (irlncRNT-ləri) müəyyən etdik və TCGA ilə normal pankreas adenokarsinoması toxumaları arasındakı fərqləri müəyyən etdik. DEirlncRNT) TCGA-dan və pankreas toxumasının genotip toxuma ifadəsindən (GTEx) götürülmüşdür. Proqnostik imza modelləri qurmaq üçün əlavə tək dəyişkənli və lasso reqressiya təhlilləri aparılmışdır. Daha sonra əyri altındakı sahəni hesabladıq və yüksək və aşağı riskli pankreas adenokarsinoması olan xəstələri müəyyən etmək üçün optimal kəsmə dəyərini təyin etdik. Yüksək və aşağı riskli pankreas xərçəngi olan xəstələrdə klinik xüsusiyyətləri, immun hüceyrə infiltrasiyasını, immunosupressiv mikromühiti və kimyaterapiya müqavimətini müqayisə etmək.
Biz 20 DEirlncRNA cütünü müəyyən etdik və xəstələri optimal kəsmə dəyərinə görə qruplaşdırdıq. Proqnostik imza modelimizin PAAD xəstələrinin proqnozunu proqnozlaşdırmaqda əhəmiyyətli performansa malik olduğunu nümayiş etdirdik. ROC əyrisinin AUC-si 1 illik proqnoz üçün 0,905, 2 illik proqnoz üçün 0,942 və 3 illik proqnoz üçün 0,966-dır. Yüksək riskli xəstələrin sağ qalma nisbəti daha aşağı və klinik xüsusiyyətləri daha pis idi. Biz həmçinin yüksək riskli xəstələrin immunosupressiyaya məruz qaldığını və immunoterapiyaya müqavimət göstərə biləcəyini nümayiş etdirdik. Hesablama proqnozlaşdırma alətlərinə əsaslanaraq paklitaksel, sorafenib və erlotinib kimi xərçəng əleyhinə dərmanların qiymətləndirilməsi PAAD xəstələri üçün yüksək riskli xəstələr üçün uyğun ola bilər.
Ümumilikdə, tədqiqatımız mədəaltı vəzi xərçəngi olan xəstələrdə ümidverici proqnostik dəyər göstərən cütləşmiş irlncRNA-ya əsaslanan yeni bir proqnostik risk modeli yaratdı. Proqnostik risk modelimiz tibbi müalicəyə uyğun olan PAAD xəstələrini fərqləndirməyə kömək edə bilər.
Mədəaltı vəzi xərçəngi beş illik sağ qalma nisbəti aşağı və yüksək dərəcəli bədxassəli bir şişdir. Diaqnoz qoyulduğu zaman əksər xəstələr artıq inkişaf etmiş mərhələlərdədirlər. COVID-19 epidemiyası kontekstində həkimlər və tibb bacıları mədəaltı vəzi xərçəngi olan xəstələri müalicə edərkən böyük təzyiq altındadırlar və xəstələrin ailələri də müalicə qərarları verərkən çoxsaylı təzyiqlərlə üzləşirlər [1, 2]. Neoadjuvant terapiya, cərrahi rezeksiya, şüa terapiyası, kimyaterapiya, hədəf molekulyar terapiya və immun yoxlama nöqtəsi inhibitorları (İKN) kimi DOAD-ların müalicəsində böyük irəliləyişlər əldə edilsə də, xəstələrin yalnız təxminən 9%-i diaqnozdan beş il sonra sağ qalır [3]. ], 4]. Mədəaltı vəzi adenokarsinomasının erkən simptomları atipik olduğundan, xəstələrə adətən inkişaf etmiş mərhələdə metastazlar diaqnozu qoyulur [5]. Buna görə də, müəyyən bir xəstə üçün fərdiləşdirilmiş hərtərəfli müalicə yalnız sağ qalma müddətini uzatmaq üçün deyil, həm də həyat keyfiyyətini yaxşılaşdırmaq üçün bütün müalicə variantlarının üstünlüklərini və çatışmazlıqlarını ölçməlidir [6]. Buna görə də, xəstənin proqnozunu dəqiq qiymətləndirmək üçün effektiv proqnozlaşdırma modeli lazımdır [7]. Beləliklə, PAAD xəstələrinin sağ qalma müddəti və həyat keyfiyyətini balanslaşdırmaq üçün müvafiq müalicə seçilə bilər.
PAAD-ın zəif proqnozu əsasən kimyaterapiya dərmanlarına qarşı müqavimətlə bağlıdır. Son illərdə immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları bərk şişlərin müalicəsində geniş istifadə olunur [8]. Lakin, mədəaltı vəzi xərçəngində İKİ-lərin istifadəsi nadir hallarda uğurlu olur [9]. Buna görə də, İKİ terapiyasından faydalana biləcək xəstələri müəyyən etmək vacibdir.
Uzun kodlaşdırmayan RNT (lncRNA) transkriptləri >200 nukleotidə malik kodlaşdırmayan RNT növüdür. LncRNA-lar geniş yayılmışdır və insan transkriptomunun təxminən 80%-ni təşkil edir [10]. Çoxlu sayda iş lncRNA-ya əsaslanan proqnostik modellərin xəstənin proqnozunu effektiv şəkildə proqnozlaşdıra biləcəyini göstərmişdir [11, 12]. Məsələn, döş xərçəngində proqnostik imzalar yaratmaq üçün 18 autofagiya ilə əlaqəli lncRNA müəyyən edilmişdir [13]. Qliomanın proqnostik xüsusiyyətlərini müəyyən etmək üçün altı digər immun ilə əlaqəli lncRNA istifadə edilmişdir [14].
Mədəaltı vəzi xərçəngində bəzi tədqiqatlar xəstənin proqnozunu proqnozlaşdırmaq üçün lncRNA əsaslı imzalar müəyyən etmişdir. Mədəaltı vəzi adenokarsinomasında ROC əyrisi (AUC) altındakı sahə cəmi 0,742 və ümumi sağ qalma müddəti (OS) 3 il olan 3-lncRNA imzası müəyyən edilmişdir [15]. Bundan əlavə, lncRNA ifadə dəyərləri müxtəlif genomlar, müxtəlif məlumat formatları və müxtəlif xəstələr arasında dəyişir və proqnozlaşdırıcı modelin performansı qeyri-sabitdir. Buna görə də, daha dəqiq və sabit proqnozlaşdırıcı model yaratmaq üçün immunitetlə əlaqəli lncRNA (irlncRNA) imzaları yaratmaq üçün yeni modelləşdirmə alqoritmindən, cütləşmə və iterasiyadan istifadə edirik [8].
Normallaşdırılmış RNT seqment məlumatları (FPKM) və klinik mədəaltı vəzi xərçəngi TCGA və genotip toxuma ifadəsi (GTEx) məlumatları UCSC XENA verilənlər bazasından (https://xenabrowser.net/datapages/) əldə edilmişdir. GTF faylları Ensembl verilənlər bazasından (http://asia.ensembl.org) əldə edilmiş və RNT seqmentindən lncRNA ifadə profillərini çıxarmaq üçün istifadə edilmişdir. ImmPort verilənlər bazasından (http://www.immport.org) immunitetlə əlaqəli genləri yüklədik və korrelyasiya analizindən istifadə edərək immunitetlə əlaqəli lncRNA-ları (irlncRNA-ları) müəyyən etdik (p < 0.001, r > 0.4). TCGA-PAAD kohortunda (|logFC| > 1 və FDR) <0.05) GEPIA2 verilənlər bazasından (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) əldə edilmiş irlncRNA-ları və differensial ifadə olunmuş lncRNA-ları çarpazlaşdırmaqla differensial ifadə olunmuş irlncRNA-ların (DEirlncRNA-lar) müəyyən edilməsi.
Bu metod əvvəllər bildirilmişdir [8]. Xüsusilə, cütləşmiş lncRNA A və lncRNA B-ni əvəz etmək üçün X qururuq. lncRNA A-nın ifadə dəyəri lncRNA B-nin ifadə dəyərindən yüksək olduqda, X 1 kimi təyin olunur, əks halda X 0 kimi təyin olunur. Buna görə də, 0 və ya – 1 matris əldə edə bilərik. Matrisin şaquli oxu hər bir nümunəni, üfüqi ox isə 0 və ya 1 dəyəri olan hər bir DEirlncRNA cütlüyünü təmsil edir.
Proqnostik DEirlncRNA cütlüklərini yoxlamaq üçün təkdəyişkənli reqressiya analizi və ardınca Lasso reqressiyası istifadə edilmişdir. Lasso reqressiya analizində 1000 dəfə təkrarlanan 10 qat çarpaz validasiya (p < 0.05) istifadə edilmişdir, hər dövrədə 1000 təsadüfi stimul mövcuddur. Hər DEirlncRNA cütlüyünün tezliyi 1000 dövrdə 100 dəfəni keçdikdə, proqnostik risk modelini qurmaq üçün DEirlncRNA cütlükləri seçilmişdir. Daha sonra PAAD xəstələrini yüksək və aşağı risk qruplarına təsnif etmək üçün optimal kəsmə dəyərini tapmaq üçün AUC əyrisindən istifadə etdik. Hər modelin AUC dəyəri də hesablanmış və əyri kimi qurulmuşdur. Əyri maksimum AUC dəyərini göstərən ən yüksək nöqtəyə çatarsa, hesablama prosesi dayanır və model ən yaxşı namizəd hesab olunur. 1, 3 və 5 illik ROC əyri modelləri qurulmuşdur. Proqnostik risk modelinin müstəqil proqnozlaşdırıcı performansını araşdırmaq üçün təkdəyişkənli və çoxdəyişkənli reqressiya analizlərindən istifadə edilmişdir.
İmmun hüceyrə infiltrasiya nisbətlərini öyrənmək üçün XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS və CIBERSORT daxil olmaqla yeddi alətdən istifadə edin. İmmun hüceyrə infiltrasiya məlumatları TIMER2 verilənlər bazasından yüklənib (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3). Qurulmuş modelin yüksək və aşağı risk qrupları arasında immun infiltrasiya edən hüceyrələrin tərkibindəki fərq Wilcoxon imzalı dərəcə testi istifadə edilərək təhlil edilib, nəticələr kvadrat qrafikdə göstərilib. Risk balı dəyərləri ilə immun infiltrasiya edən hüceyrələr arasındakı əlaqəni təhlil etmək üçün Nizə korrelyasiya təhlili aparılıb. Nəticədə yaranan korrelyasiya əmsalı lolipop kimi göstərilir. Əhəmiyyət həddi p < 0.05 olaraq təyin edilib. Prosedur R paketi ggplot2 istifadə edilərək həyata keçirilib. Model və immun hüceyrə infiltrasiya nisbəti ilə əlaqəli gen ifadə səviyyələri arasındakı əlaqəni araşdırmaq üçün ggstatsplot paketini və skripka qrafiki vizuallaşdırmasını apardıq.
Mədəaltı vəzi xərçənginin klinik müalicə modellərini qiymətləndirmək üçün TCGA-PAAD kohortunda geniş istifadə olunan kemoterapi dərmanlarının IC50-ni hesabladıq. Yüksək və aşağı risk qrupları arasında yarı inhibitor konsentrasiyalarındakı (IC50) fərqlər Wilcoxon imzalı dərəcə testi istifadə edilərək müqayisə edildi və nəticələr R-də pRRothetic və ggplot2 istifadə edilərək yaradılan qutu qrafikləri kimi göstərilir. Bütün metodlar müvafiq qaydalara və normalara uyğundur.
Tədqiqatımızın iş axını Şəkil 1-də göstərilib. lncRNA-lar və immunitetlə əlaqəli genlər arasında korrelyasiya təhlili istifadə edərək, p < 0.01 və r > 0.4 olan 724 irlncRNA seçdik. Daha sonra GEPIA2-nin differensial ifadə olunmuş lncRNA-larını təhlil etdik (Şəkil 2A). Pankreas adenokarsinoması və normal pankreas toxuması (|logFC| > 1, FDR < 0.05) arasında DEirlncRNA adlanan cəmi 223 irlncRNA-sı differensial ifadə edildi.
Proqnozlaşdırıcı risk modellərinin qurulması. (A) Diferensial ifadə olunmuş lncRNA-ların vulkan qrafiki. (B) 20 DEirlncRNA cütü üçün lasso əmsallarının paylanması. (C) LASSO əmsalının paylanmasının qismən ehtimal dəyişkənliyi. (D) 20 DEirlncRNA cütünün tək dəyişkənli reqressiya analizini göstərən meşə qrafiki.
Daha sonra 223 DEirlncRNA-nı cütləşdirərək 0 və ya 1 matris qurduq. Cəmi 13.687 DEirlncRNA cütü müəyyən edildi. Təkdəyişkənli və lasso reqressiya analizindən sonra proqnostik risk modeli qurmaq üçün 20 DEirlncRNA cütü nəhayət sınaqdan keçirildi (Şəkil 2B-D). Lasso və çoxlu reqressiya analizinin nəticələrinə əsasən, TCGA-PAAD kohortundakı hər bir xəstə üçün risk balını hesabladıq (Cədvəl 1). Lasso reqressiya analizinin nəticələrinə əsasən, TCGA-PAAD kohortundakı hər bir xəstə üçün risk balını hesabladıq. ROC əyrisinin AUC-si 1 illik risk modelinin proqnozu üçün 0,905, 2 illik proqnoz üçün 0,942 və 3 illik proqnoz üçün 0,966 idi (Şəkil 3A-B). Optimal keçid dəyərini 3.105 olaraq təyin etdik, TCGA-PAAD kohort xəstələrini yüksək və aşağı risk qruplarına böldük və hər bir xəstə üçün sağ qalma nəticələrini və risk ballarının paylanmasını qrafik şəklində göstərdik (Şəkil 3C-E). Kaplan-Meier təhlili göstərdi ki, yüksək risk qrupundakı PAAD xəstələrinin sağ qalma səviyyəsi aşağı risk qrupundakı xəstələrə nisbətən xeyli aşağıdır (p < 0.001) (Şəkil 3F).
Proqnostik risk modellərinin etibarlılığı. (A) Proqnostik risk modelinin ROC-su. (B) 1, 2 və 3 illik ROC proqnostik risk modelləri. (C) Proqnostik risk modelinin ROC-su. Optimal kəsmə nöqtəsini göstərir. (DE) Sağ qalma statusunun (D) və risk ballarının (E) paylanması. (F) Yüksək və aşağı risk qruplarında PAAD xəstələrinin Kaplan-Meier təhlili.
Klinik xüsusiyyətlərə görə risk ballarındakı fərqləri daha da qiymətləndirdik. Zolaq qrafiki (Şəkil 4A) klinik xüsusiyyətlərlə risk balları arasındakı ümumi əlaqəni göstərir. Xüsusilə, yaşlı xəstələrdə risk balları daha yüksək idi (Şəkil 4B). Bundan əlavə, II mərhələli xəstələrdə I mərhələli xəstələrə nisbətən risk balları daha yüksək idi (Şəkil 4C). PAAD xəstələrində şiş dərəcəsinə gəldikdə, 3-cü dərəcəli xəstələrdə risk balları 1 və 2-ci dərəcəli xəstələrə nisbətən daha yüksək idi (Şəkil 4D). Bundan əlavə, tək və çoxdəyişkənli reqressiya təhlilləri apardıq və risk balının (p < 0.001) və yaşın (p = 0.045) PAAD xəstələrində müstəqil proqnostik amillər olduğunu nümayiş etdirdik (Şəkil 5A-B). ROC əyrisi PAAD xəstələrində 1, 2 və 3 illik sağ qalma müddətini proqnozlaşdırmaqda risk balının digər klinik xüsusiyyətlərdən üstün olduğunu göstərdi (Şəkil 5C-E).
Proqnostik risk modellərinin klinik xüsusiyyətləri. Histoqram (A) TCGA-PAAD kohortasında xəstələrin (B) yaşını, (C) şiş mərhələsini, (D) şiş dərəcəsini, risk balını və cinsini göstərir. **p < 0.01
Proqnostik risk modellərinin müstəqil proqnozlaşdırıcı təhlili. (AB) Proqnostik risk modellərinin və klinik xüsusiyyətlərinin təkdəyişkənli (A) və çoxdəyişkənli (B) reqressiya təhlilləri. (CE) Proqnostik risk modelləri və klinik xüsusiyyətləri üçün 1, 2 və 3 illik ROC
Buna görə də, zaman və risk balları arasındakı əlaqəni araşdırdıq. PAAD xəstələrində risk balının CD8+ T hüceyrələri və NK hüceyrələri ilə tərs korrelyasiya etdiyini (Şəkil 6A) aşkar etdik ki, bu da yüksək risk qrupunda immun funksiyasının zəiflədiyini göstərir. Həmçinin, yüksək və aşağı risk qrupları arasında immun hüceyrə infiltrasiyasındakı fərqi qiymətləndirdik və eyni nəticələri tapdıq (Şəkil 7). Yüksək risk qrupunda CD8+ T hüceyrələrinin və NK hüceyrələrinin daha az infiltrasiyası müşahidə edildi. Son illərdə bərk şişlərin müalicəsində immun yoxlama nöqtəsi inhibitorları (İKN) geniş istifadə olunur. Lakin, mədəaltı vəzi xərçəngində İKN-lərin istifadəsi nadir hallarda uğurlu olub. Buna görə də, yüksək və aşağı risk qruplarında immun yoxlama nöqtəsi genlərinin ifadəsini qiymətləndirdik. CTLA-4 və CD161 (KLRB1)-in aşağı risk qrupunda həddindən artıq ifadə olunduğunu aşkar etdik (Şəkil 6B-G), bu da aşağı risk qrupundakı PAAD xəstələrinin İKN-yə həssas ola biləcəyini göstərir.
Proqnostik risk modeli ilə immun hüceyrə infiltrasiyasının korrelyasiya təhlili. (A) Proqnostik risk modeli ilə immun hüceyrə infiltrasiyası arasında korrelyasiya. (BG) Yüksək və aşağı risk qruplarında gen ifadəsini göstərir. (HK) Yüksək və aşağı risk qruplarında spesifik xərçəng əleyhinə dərmanlar üçün IC50 dəyərləri. *p < 0.05, **p < 0.01, ns = əhəmiyyətli deyil
TCGA-PAAD kohortasında risk balları ilə ümumi kimyaterapiya agentləri arasındakı əlaqəni daha da qiymətləndirdik. Pankreas xərçəngində tez-tez istifadə olunan xərçəng əleyhinə dərmanları axtardıq və yüksək və aşağı risk qrupları arasında onların IC50 dəyərlərindəki fərqləri təhlil etdik. Nəticələr göstərdi ki, AZD.2281 (olaparib)-in IC50 dəyəri yüksək risk qrupunda daha yüksək idi, bu da yüksək risk qrupundakı PAAD xəstələrinin AZD.2281 müalicəsinə davamlı ola biləcəyini göstərir (Şəkil 6H). Bundan əlavə, paklitaksel, sorafenib və erlotinibin IC50 dəyərləri yüksək risk qrupunda daha aşağı idi (Şəkil 6I-K). Daha sonra yüksək risk qrupunda daha yüksək IC50 dəyərlərinə malik 34 xərçəng əleyhinə dərman və yüksək risk qrupunda daha aşağı IC50 dəyərlərinə malik 34 xərçəng əleyhinə dərman müəyyən etdik (Cədvəl 2).
lncRNA-ların, mRNA-ların və miRNA-ların geniş şəkildə mövcud olduğunu və xərçəngin inkişafında mühüm rol oynadığını inkar etmək olmaz. Bir neçə xərçəng növündə ümumi sağ qalmanın proqnozlaşdırılmasında mRNA və ya miRNA-nın mühüm rolunu dəstəkləyən kifayət qədər dəlil var. Şübhəsiz ki, bir çox proqnostik risk modelləri də lncRNA-lara əsaslanır. Məsələn, Luo və başqaları. Tədqiqatlar LINC01094-ün PC proliferasiyasında və metastazında əsas rol oynadığını və LINC01094-ün yüksək ifadəsinin mədəaltı vəzi xərçəngi xəstələrinin zəif sağ qalma göstəricisi olduğunu göstərdiyini göstərir [16]. Lin və başqaları tərəfindən təqdim edilən tədqiqat göstərir ki, lncRNA FLVCR1-AS1-in aşağı tənzimlənməsi mədəaltı vəzi xərçəngi xəstələrində zəif proqnozla əlaqələndirilir [17]. Lakin, immunitetlə əlaqəli lncRNA-lar xərçəng xəstələrinin ümumi sağ qalmasının proqnozlaşdırılması baxımından nisbətən az müzakirə olunur. Son zamanlar xərçəng xəstələrinin sağ qalmasının proqnozlaşdırılması və bununla da müalicə metodlarının tənzimlənməsi üçün proqnostik risk modellərinin qurulmasına böyük miqdarda iş yönəldilmişdir [18, 19, 20]. Xərçəngin başlanğıcında, irəliləməsində və kimyaterapiya kimi müalicələrə reaksiyasında immun infiltratların mühüm rolunun tanınması getdikcə artır. Çoxsaylı tədqiqatlar şişə infiltrasiya edən immun hüceyrələrinin sitotoksik kimyaterapiyaya reaksiyada mühüm rol oynadığını təsdiqləyib [21, 22, 23]. Şişin immun mikro mühiti şiş xəstələrinin sağ qalmasında mühüm amildir [24, 25]. İmmunoterapiya, xüsusən də ICI terapiyası, bərk şişlərin müalicəsində geniş istifadə olunur [26]. İmmunitetlə əlaqəli genlər proqnostik risk modellərinin qurulmasında geniş istifadə olunur. Məsələn, Su və başqaları. İmmunitetlə əlaqəli proqnostik risk modeli yumurtalıq xərçəngi xəstələrinin proqnozunu proqnozlaşdırmaq üçün zülal kodlayan genlərə əsaslanır [27]. lncRNA kimi kodlaşdırmayan genlər də proqnostik risk modellərinin qurulması üçün uyğundur [28, 29, 30]. Luo və başqaları dörd immun ilə əlaqəli lncRNA-nı sınaqdan keçirib və servikal xərçəng riski üçün proqnozlaşdırıcı model qurublar [31]. Xan və başqaları. Cəmi 32 fərqli şəkildə ifadə olunmuş transkript müəyyən edilmiş və buna əsasən, böyrək transplantasiyasından sonra biopsiya ilə təsdiqlənmiş kəskin rəddi proqnozlaşdırmaq üçün yüksək dərəcədə tövsiyə olunan bir vasitə kimi təklif edilən 5 əhəmiyyətli transkriptdən ibarət proqnoz modeli yaradılmışdır [32].
Bu modellərin əksəriyyəti gen ifadə səviyyələrinə, ya zülal kodlayan genlərə, ya da kodlamayan genlərə əsaslanır. Lakin, eyni gen müxtəlif genomlarda, məlumat formatlarında və fərqli xəstələrdə fərqli ifadə dəyərlərinə malik ola bilər ki, bu da proqnozlaşdırıcı modellərdə qeyri-sabit qiymətləndirmələrə səbəb olur. Bu tədqiqatda, dəqiq ifadə dəyərlərindən asılı olmayaraq, iki cüt lncRNA ilə ağlabatan bir model qurduq.
Bu tədqiqatda, immunitetlə əlaqəli genlərlə korrelyasiya təhlili yolu ilə ilk dəfə irlncRNA-nı müəyyən etdik. Differensial ifadə olunmuş lncRNA-larla hibridləşmə yolu ilə 223 DEirlncRNA-nı skrininq etdik. İkincisi, dərc olunmuş DEirlncRNA cütləşmə metoduna [31] əsasən 0 və ya 1 matris qurduq. Daha sonra proqnostik DEirlncRNA cütlüklərini müəyyən etmək və proqnozlaşdırıcı risk modeli qurmaq üçün tək dəyişkənli və lasso reqressiya analizləri apardıq. PAAD xəstələrində risk balları ilə klinik xüsusiyyətlər arasındakı əlaqəni daha da təhlil etdik. PAAD xəstələrində müstəqil proqnostik amil kimi proqnostik risk modelimizin yüksək dərəcəli xəstələri aşağı dərəcəli xəstələrdən və yüksək dərəcəli xəstələri aşağı dərəcəli xəstələrdən effektiv şəkildə fərqləndirə biləcəyini aşkar etdik. Bundan əlavə, proqnostik risk modelinin ROC əyrisinin AUC dəyərləri 1 illik proqnoz üçün 0,905, 2 illik proqnoz üçün 0,942 və 3 illik proqnoz üçün 0,966 idi.
Tədqiqatçılar daha yüksək CD8+ T hüceyrə infiltrasiyası olan xəstələrin ICI müalicəsinə daha həssas olduqlarını bildirmişlər [33]. Şiş immun mikro mühitində sitotoksik hüceyrələrin, CD56 NK hüceyrələrinin, NK hüceyrələrinin və CD8+ T hüceyrələrinin miqdarının artması şişin basqılayıcı təsirinin səbəblərindən biri ola bilər [34]. Əvvəlki tədqiqatlar göstərirdi ki, şişə infiltrasiya edən CD4(+) T və CD8(+) T-nin daha yüksək səviyyələri daha uzun ömür müddəti ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqələndirilir [35]. Zəif CD8 T hüceyrə infiltrasiyası, aşağı neoantigen yükü və yüksək immunosupressiv şiş mikro mühiti ICI terapiyasına cavab verməməyə səbəb olur [36]. Risk balının CD8+ T hüceyrələri və NK hüceyrələri ilə mənfi korrelyasiya olunduğunu aşkar etdik ki, bu da yüksək risk balına malik xəstələrin ICI müalicəsi üçün uyğun olmaya biləcəyini və daha pis proqnoza malik olduğunu göstərir.
CD161 təbii qatil (NK) hüceyrələrinin markeridir. CD8+CD161+ CAR ilə ötürülən T hüceyrələri HER2+ mədəaltı vəzi adenokarsinoma ksenograft modellərində in vivo şiş əleyhinə effektivliyin artırılmasına vasitəçilik edir [37]. İmmun yoxlama nöqtəsi inhibitorları sitotoksik T limfositlə əlaqəli protein 4 (CTLA-4) və proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü proteini 1 (PD-1)/proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü ligand 1 (PD-L1) yollarını hədəf alır və bir çox sahədə böyük potensiala malikdir. CTLA-4 və CD161 (KLRB1) ifadəsi yüksək risk qruplarında daha aşağıdır, bu da yüksək risk balları olan xəstələrin ICI müalicəsinə uyğun olmaya biləcəyini göstərir. [38]
Yüksək riskli xəstələr üçün uyğun müalicə variantlarını tapmaq üçün müxtəlif xərçəng əleyhinə dərmanları təhlil etdik və PAAD xəstələrində geniş istifadə olunan paklitaksel, sorafenib və erlotinibin PAAD xəstələri üçün uyğun ola biləcəyini müəyyən etdik. [33]. Zhang və digərləri hər hansı bir DNT zədələnməsinə cavab (DDR) yolundakı mutasiyaların prostat xərçəngi xəstələrində pis proqnoza səbəb ola biləcəyini aşkar etdilər [39]. Pankreatik Xərçəng Olaparib Davamlı (POLO) sınağı göstərdi ki, olaparib ilə dəstəkləyici müalicə, pankreatik adenokarsinoması və germline BRCA1/2 mutasiyaları olan xəstələrdə birinci sıra platin əsaslı kimyaterapiyadan sonra plasebo ilə müqayisədə irəliləmədən sağ qalma müddətini uzadır [40]. Bu, xəstələrin bu alt qrupunda müalicə nəticələrinin əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşacağına dair əhəmiyyətli bir optimizm təmin edir. Bu tədqiqatda, AZD.2281 (olaparib)-in IC50 dəyəri yüksək risk qrupunda daha yüksək idi, bu da yüksək risk qrupundakı PAAD xəstələrinin AZD.2281 ilə müalicəyə davamlı ola biləcəyini göstərir.
Bu tədqiqatdakı proqnozlaşdırma modelləri yaxşı proqnozlaşdırma nəticələri verir, lakin onlar analitik proqnozlara əsaslanır. Bu nəticələri klinik məlumatlarla necə təsdiqləmək vacib bir sualdır. Endoskopik nazik iynə aspirasiya ultrasəs müayinəsi (EUS-FNA) 85% həssaslıq və 98% spesifikliklə bərk və ekstrapankreatik pankreas lezyonlarının diaqnozu üçün əvəzolunmaz bir üsula çevrilmişdir [41]. EUS nazik iynə biopsiyası (EUS-FNB) iynələrinin meydana gəlməsi əsasən FNA üzərində daha yüksək diaqnostik dəqiqlik, histoloji quruluşu qoruyan nümunələrin alınması və beləliklə müəyyən diaqnozlar üçün vacib olan immun toxumasının yaradılması kimi qəbul edilən üstünlüklərə əsaslanır. xüsusi boyama [42]. Ədəbiyyatın sistematik icmalı təsdiqlədi ki, FNB iynələri (xüsusilə 22G) pankreas kütlələrindən toxumaların yığılmasında ən yüksək səmərəlilik nümayiş etdirir [43]. Klinik olaraq, yalnız az sayda xəstə radikal cərrahiyyə üçün uyğundur və əksər xəstələrdə ilkin diaqnoz zamanı əməliyyat olunmayan şişlər olur. Klinik praktikada, xəstələrin yalnız az bir hissəsi radikal cərrahiyyə üçün uyğundur, çünki əksər xəstələrdə ilkin diaqnoz zamanı əməliyyat olunmayan şişlər olur. EUS-FNB və digər üsullarla patoloji təsdiqləndikdən sonra, adətən, kimyaterapiya kimi standartlaşdırılmış qeyri-cərrahi müalicə seçilir. Növbəti tədqiqat proqramımız bu tədqiqatın proqnostik modelini retrospektiv analiz vasitəsilə cərrahi və qeyri-cərrahi kohortlarda sınaqdan keçirməkdir.
Ümumilikdə, tədqiqatımız mədəaltı vəzi xərçəngi olan xəstələrdə ümidverici proqnostik dəyər göstərən cütləşmiş irlncRNA-ya əsaslanan yeni bir proqnostik risk modeli yaratdı. Proqnostik risk modelimiz tibbi müalicəyə uyğun olan PAAD xəstələrini fərqləndirməyə kömək edə bilər.
Mövcud tədqiqatda istifadə edilən və təhlil edilən məlumat dəstləri müvafiq müəllifdən ağlabatan tələb olduqda əldə edilə bilər.
Sui Wen, Gong X, Zhuang Y. COVID-19 pandemiyası dövründə mənfi emosiyaların emosional tənzimlənməsində özünəinamın vasitəçi rolu: kəsişən tədqiqat. Int J Ment Health Nurs [jurnal məqaləsi]. 2021 06/01/2021;30(3):759–71.
Sui Wen, Gong X, Qiao X, Zhang L, Cheng J, Dong J və b. Ailə üzvlərinin reanimasiya şöbələrində alternativ qərar qəbuletmə ilə bağlı fikirləri: sistematik icmal. INT J NURS STUD [jurnal məqaləsi; icmal]. 2023 01/01/2023;137:104391.
Vincent A, Herman J, Schulich R, Hruban RH, Goggins M. Mədəaltı vəzi xərçəngi. Lancet. [Jurnal məqaləsi; tədqiqat dəstəyi, NIH, qiyabi; tədqiqat dəstəyi, ABŞ xaricindəki hökumət; icmal]. 2011 08/13/2011;378(9791):607–20.
İliç M, İliç I. Mədəaltı vəzi xərçənginin epidemiologiyası. Dünya Qastroenterologiya Jurnalı. [Jurnal məqaləsi, icmalı]. 2016 28.11.2016;22(44):9694–705.
Liu X, Chen B, Chen J, Sun S. Mədəaltı vəzi xərçəngi olan xəstələrdə ümumi sağ qalma müddətini proqnozlaşdırmaq üçün yeni tp53 ilə əlaqəli nomoqram. BMC Xərçəng [jurnal məqaləsi]. 2021 31-03-2021;21(1):335.
Xian X, Zhu X, Chen Y, Huang B, Xiang W. Kimyaterapiya alan kolorektal xərçəng xəstələrində xərçənglə əlaqəli yorğunluğa həll yönümlü terapiyanın təsiri: randomizə edilmiş nəzarətli sınaq. Xərçəng tibb bacısı. [Jurnal məqaləsi; randomizə edilmiş nəzarətli sınaq; tədqiqat ABŞ xaricindəki bir hökumət tərəfindən dəstəklənir]. 2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
Zhang Cheng, Zheng Wen, Lu Y, Shan L, Xu Dong, Pan Y və b. Əməliyyatdan sonrakı karsinoembrion antigen (CEA) səviyyələri normal əməliyyatdan əvvəlki CEA səviyyələri olan xəstələrdə kolorektal xərçəng rezeksiyasından sonra nəticəni proqnozlaşdırır. Translyasiya Xərçəng Tədqiqatları Mərkəzi. [Jurnal məqaləsi]. 2020 01.01.2020;9(1):111–8.
Hong Wen, Liang Li, Gu Yu, Qi Zi, Qiu Hua, Yang X və b. İmmunitetlə əlaqəli lncRNA-lar yeni imzalar yaradır və insan hepatosellüler karsinomasının immun mənzərəsini proqnozlaşdırır. Mol Ter Nuklein turşuları [Jurnal məqaləsi]. 2020 2020-12-04;22:937 – 47.
Toffey RJ, Zhu Y., Schulich RD Mədəaltı vəzi xərçəngi üçün immunoterapiya: maneələr və irəliləyişlər. Ann Gastrointestinal Surgeon [Jurnal məqaləsi; icmal]. 2018 07/01/2018;2(4):274–81.
Hull R, Mbita Z, Dlamini Z. Uzun kodlaşdırmayan RNT-lər (LncRNA-lar), viral şiş genomikası və anormal birləşmə hadisələri: terapevtik təsirlər. AM J CANCER RES [jurnal məqaləsi; icmal]. 2021 01/20/2021;11(3):866–83.
Wang J, Chen P, Zhang Y, Ding J, Yang Y, Li H. 11-Endometrial xərçəng proqnozu ilə əlaqəli lncRNA imzalarının müəyyən edilməsi. Elmin nailiyyətləri [jurnal məqaləsi]. 2021 2021-01-01;104(1):311977089.
Jiang S, Ren H, Liu S, Lu Z, Xu A, Qin S və b. Papiller hüceyrəli böyrək hüceyrəli karsinomasında RNT-yə bağlanan zülal proqnostik genlərin və dərman namizədlərinin hərtərəfli təhlili. pregen. [Jurnal məqaləsi]. 2021 01/20/2021;12:627508.
Li X, Chen J, Yu Q, Huang X, Liu Z, Wang X və b. Autofagiya ilə əlaqəli uzun kodlaşdırmayan RNT-nin xüsusiyyətləri döş xərçəngi proqnozunu proqnozlaşdırır. pregen. [Jurnal məqaləsi]. 2021 01/20/2021;12:569318.
Zhou M, Zhang Z, Zhao X, Bao S, Cheng L, Sun J. İmmunitetlə əlaqəli altı lncRNA imzası multiforme qlioblastomada proqnozu yaxşılaşdırır. MOL Neyrobiologiyası. [Jurnal məqaləsi]. 2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
Wu B, Wang Q, Fei J, Bao Y, Wang X, Song Z və b. Yeni tri-lncRNA imzası mədəaltı vəzi xərçəngi olan xəstələrin sağ qalmasını proqnozlaşdırır. ONKOL NÜMAYƏNDƏLƏRİ. [Jurnal məqaləsi]. 2018 12/01/2018;40(6):3427–37.
Luo C, Lin K, Hu C, Zhu X, Zhu J, Zhu Z. LINC01094, LIN28B ifadəsini və süngərlənmiş miR-577 vasitəsilə PI3K/AKT yolunu tənzimləyərək mədəaltı vəzi xərçənginin irəliləməsini təşviq edir. Mol Therapeutics – Nuklein turşuları. 2021;26:523–35.
Lin J, Zhai X, Zou S, Xu Z, Zhang J, Jiang L və b. lncRNA FLVCR1-AS1 və KLF10 arasında müsbət rəy PTEN/AKT yolu ilə mədəaltı vəzi xərçənginin irəliləməsini maneə törədə bilər. J EXP Clin Cancer Res. 2021;40(1).
Zhou X, Liu X, Zeng X, Wu D, Liu L. Hepatosellüler karsinomada ümumi sağ qalmanı proqnozlaşdıran on üç genin müəyyən edilməsi. Biosci Rep [jurnal məqaləsi]. 2021 04/09/2021.
Yazı vaxtı: 22 sentyabr 2023